医薬品製剤開発は、フローチャート上では秩序正しく見えても、現場では秩序とはまったく異なる分野の 1 つです。まず、目標用量、賦形剤の候補リスト、誰かが臨床チームと約束した溶解プロファイルから始めます。終了するまでに、粒子サイズ、結合剤の選択、造粒ルート、乾燥方法といった初期の決定はすべて、機械の設定、バッチ記録ステップ、および洗浄の課題に変わります。
実現可能性から商用供給までのあらゆる段階で、チーム向けに粉体処理装置や経口固形製剤の装置を構築するのに何年も費やしてきましたが、最も成功した製剤プロジェクトは最もエレガントなレシピを備えたプロジェクトではないことに気づきました。これらは、初日から最終的な生産設備を念頭に置き、配合に沿ってプロセスが設計されたものです。この記事では、その実践的な規律が実際にどのようなものであるかを説明します。
製剤開発がプロセスに実際に求めるもの
造粒機を選択する前に、材料自体を理解する必要があります。事前の策定作業は、後に機器の仕様となる質問、つまり API はどのように流れるのか、という質問に答えます。凝集性、粘着性、または静電気が強いですか?その粒子サイズ分布はどのようなものですか?また、圧縮下ではどのように挙動しますか?吸湿性、熱に敏感、多形性、または光に敏感ですか?効能や毒性のために封じ込めが必要ですか?
それらの答えがルートを形作ります。流動性が高く、圧縮性の高いブレンドは、そのまま直接圧縮に進む可能性があります。流動性が悪く、低密度の API では、密度を高めて内容物の均一性を向上させるために湿式造粒が必要になることがよくあります。湿気に敏感な化合物や熱に不安定な化合物は、ローラー圧縮による乾式造粒に向いている可能性があります。各ルートは単位操作の異なるシーケンスを意味し、各単位操作は後で大規模に再現する必要がある独自の変数をもたらします。
これが、私たちが配合者に対し、プロセスの選択を後から行うものではなく配合開発の一部として扱うことを奨励する理由です。 1 つの特定のボウル、1 つの特定のインペラ速度、1 つの特定の研究室でのみ機能する処方は、まだ処方ではなく、実験です。
単位操作を配合に適合させる
以下の表は、初期の技術的な議論で使用するメンタル マップです。スケールアップの問題のほとんどは、単位操作の機能が明確に定義されていないステップにまで遡るため、意図的に単純化しています。
| ユニット操作 | それが貢献するもの | 何を見るべきか |
|---|---|---|
| ブレンド | 造粒または圧縮前の内容物の均一性 | 分離、充填レベル、ビンの形状 |
| 湿式造粒 | 密度、流量、圧縮率 | バインダーの配布、エンドポイント、ベント |
| 乾式造粒 | 湿気や熱を使わずに緻密化 | リボン密度、微粉リサイクル、ロール力 |
| 乾燥 | 劣化させずに湿気をコントロール | 入口温度、LOD目標、乾燥曲線 |
| フライス加工とサイジング | より狭い粒度分布 | 発熱、画面の磨耗、ホコリ |
| コーティング | リリース修正、味マスキング、保護 | スプレー量、パン荷重、エアバランス |
| 移送と封じ込め | 暴露や分離を伴わない物質の移動 | 封じ込めレベル、密閉搬送、洗浄 |
小規模から始めますが、代表的な設備から始めます
研究室での作業は、処方が生まれる場所であり、また、多くのスケールアップの悩みが静かに生み出される場所でもあります。実験室の造粒機のボウルの形状が製造装置とは異なる場合、インペラとボウルの比率が異なる場合、または気流パターンが異なる場合、「スケール調整された」プロセスはまったく新しい配合のように動作する可能性があります。
多くのプロジェクトを通じて開発された私たちの好みは、研究室と生産設備を同じプロセスファミリーに維持することです。小型の交換可能なボウル湿式造粒機を使用すると、配合担当者が 1 回の試用セッション内で複数のボウル サイズと結合剤の追加をテストできるため、実行可能なエンドポイントまでのパスが短縮されます。
GHL 交換ボウル湿式造粒ラボマシン 複数の交換可能なボウルと組み合わせた混合/造粒を備えた実験室規模の造粒機で、プロセスシーケンスを拡張する前にボウルのサイズとバインダーの添加量をテストするのに適しています。 製品を見る→ 単一のステップではなく完全なシーケンスを評価する必要があるチームの場合、コンパクトな固体製剤製造ユニットは、接続された 1 つのフローで混合、造粒、乾燥、サイジングを通じて材料を運ぶことができます。これはパイロット プラントの代替品ではありませんが、このプロセス チェーンは実際にこの材料で機能するのかという、初期の重要な疑問に答えます。
GFL モジュラーラボスケール固形剤製造ユニット 湿式造粒、乾燥、その他の固体投与ステップをリンクして、完全なプロセスチェーンが特定の材料に適しているかどうかをテストするモジュール式ラボユニットです。 製品を見る→ スケールアップに関する会話
スケールアップが数値を乗算するだけで済むことはほとんどありません。材料 1 キログラムあたりのスプレー量、1 キログラムあたりの空気流量、先端速度、充填量、および乾燥速度はすべて、さまざまな速度で変化します。 10 リットルのボウル内で 4 分で終点に到達する湿式造粒は、600 リットルのボウルでは非常に異なる制御戦略が必要になる可能性があります。600 リットルのボウルでは、塊は流体としてではなく、一連の相互作用ゾーンのように動作します。
実際的な答えは、設定ではなく結果によってプロセスを定義することです。目標が特定の顆粒サイズ分布、密度、および含水量である場合、装置はその目標を再現的に達成できるほど十分に制御可能であり、バッチ中に何が起こったかを示すのに十分な計装が必要です。これは、固形製剤製造向けに当社が発行するプロセス開発ガイダンスの背後にある考え方であり、固定レシピよりもエンドポイントの定義が重要です。
固形製剤製造のプロセス開発また、不快な質問を早めに行うことも役立ちます。
- どのパラメータに基づいてスケールするのでしょうか?また、プラントがそのパラメータに到達できない場合はどうなりますか?
- 乾燥ステップは、熱伝達、物質移動、または製品の許容差によって制限されますか?
- ブレンドはミキサーと打錠機の間で分離しますか?
- 材料が変化するまでの最大許容バッチ時間はどれくらいですか?
清掃と封じ込め: 誰も計画を楽しんでいない部分
クリーニングは通常、開発スケジュールに追加される最後であり、発売を遅らせる最初の作業です。残留物の制限、回収研究、洗浄の検証はすべて、表面仕上げ、デッドレッグ、取り外し可能な部品、排水性、および装置を所定の位置で洗浄できるかどうかなど、はるか以前に行われた装置設計の決定に依存します。
ビン、ボウル、および製品が接触する容器の場合、専用の洗浄システムの有無は、多くの場合、2 シフトの洗浄サイクルと 20 分の所要時間の差となります。移動式クリーニング ステーションを使用すると、小規模な施設に固定設置をすることなく柔軟な対応が可能になります。
QWQY 固形分注装置用移動式 CIP 洗浄ステーション 湿式造粒機やコーティング装置に接続するためのモバイル定置洗浄システムで、固定設置なしでプロセス チャンバーの柔軟な自動洗浄を実現します。 製品を見る→ 封じ込めにも同様に早期の注意が必要です。化合物に意味のある職業上の暴露帯域がある場合、問題はそれを含めるかどうかではなく、計量ステーション、造粒機、乾燥機の排出口、またはライン全体のどこに含めるかです。開発中にその質問に答えることは、後から実稼働スイートを改修するよりもはるかに安価です。
売り込みをせずに機器パートナーを選択する
ほとんどの機器サプライヤーは機械を見積もることができます。特定のインペラ速度、ボウル形状、または空気流路が材料に適している理由を説明できる人はほとんどいません。次回の評価では、設計選択の背後にある理由を尋ね、プラセボブレンドではなく実際の配合での試験をリクエストし、ラボの結果と製品仕様の間の引き継ぎをサプライヤーがどのように処理するかを確認してください。
私たちはその原則に基づいて独自のアプローチを構築しました。つまり、材料と目標出力から始めて、装置にまで遡って作業を進めます。当社の粉体処理および固形分注装置の製品群は、研究室規模のユニットから、同じプロセスロジックに統合された移送、投与、洗浄を備えた完全な生産ラインに至るまで、そのシーケンスを反映しています。
粉末処理および固体投与装置実践的なポイント
製剤開発は、プロセスを製品の一部として扱うチームに報酬を与えます。いくつかの習慣が効果をもたらす傾向があります。
- 最初に失敗したバッチの後ではなく、ルートを選択する前に材料の特性を評価します。
- 各単位操作を、それが提供する必要がある機能によって定義し、その機能を提供するパラメーターを設定します。
- 可能な限り、研究室と生産設備を同じプロセス ファミリに保ちます。
- 設置の評価時ではなく、開発時に清掃と封じ込めを計画します。
- すべての重要なパラメーターの背後にある推論を文書化します。その推論がスケールアップ レビュー後にも残るためです。
これらはいずれも優れた配合科学に代わるものではありません。それは単に、科学が生産現場との接触に耐えることを確実にするだけです。私たちの経験では、生産現場では、最も有望な製剤が確認されるか、静かに放棄されるかのどちらかです。
